케임브리지, 매사추세츠/오사카, 일본--(뉴스와이어) 2020년 04월 01일 -- 유럽의약청(EMA) 산하 약물사용자문위원회(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)가 ‘애드세트리스(ADCETRIS®)(성분명: 브렌툭시맙 베도틴)’의 시판 승인 기간 연장에 대한 긍정적 의견을 제시하고 이를 이전에 치료받지 않은 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 성인 환자의 치료제로 CHP(시클로포스파미드, 독소루비신, 프레드니손)와 병용하도록 승인할 것을 권유했다고 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited, 이하 ‘다케다’)(도쿄증권거래소: 4502/뉴욕증권거래소: TAK)이 3월 31일 발표했다.
 
약물사용자문위원회(CHMP)는 특수형 sALCL환자를 포함해 이전에 치료받지 않은 CD30양성 말초성 T세포림프종(PTCL) 환자에 대해 표준 요법인 CHOP(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손) 사용을 ‘애드세트리스’와 CHP의 병용요법과 비교 평가한 3상 ECHELON-2임상시험 결과를 바탕으로 긍정적 의견을 제시했다. ‘애드세트리스’는 sALCL을 포함한 몇 가지 유형의 PTCL의 표면에 발현되는 CD30을 표적으로 하는 항체-약물 복합제(ADC)이다.

뒤랑 레이날스병원(Hospital Duran i Reynals)의 카탈라 종양 연구소-오스피탈레트(Institut Català d'Oncologia- Hospitalet)의 에바 도밍고-도메네치(Eva Domingo-Domenech) 박사는 “지난 몇십 년 동안 PTCL 치료에 의미 있는 진전이 없었다. 역사적으로, 이러한 여건에서 실시한 무작위 임상시험이 없었기 때문에 이들 환자를 위한 최적의 요법을 확립하기가 어려웠다”며 “현재 사용되고 있는 요법의 치료 결과가 때로는 빈약해 새로운 치료 옵션이 시급히 필요하다. 만일 ‘애드세트리스’가 이전에 치료받지 않은 sALCL 성인 환자 치료제로 승인된다면 유럽 환자들에게 중요한 옵션이 될 것”이라고 말했다.

크리스토퍼 아렌트(Christopher Arendt) 다케다 종양치료 사업부 총괄은 “CHMP의 긍정적 의견은 유럽 sALCL 환자들을 위해 중요한 진전사항”이라며 “ECHELON-2 임상시험에서 ‘애드세트리스’와 CHP 병용 요법은 무진행 생존율(PFS)과 전반적 생존율을 유의미하게 향상시켰으며 안전성 프로필이 CHOP 표준 요법과 비슷한 것으로 나타났다. 유럽연합 집행위원회(EC)가 이 긍정적 의견을 검토하여 ‘애드세트리스’가 필요한 환자들에게 제공되기를 기대한다”고 말했다.

‘애드세트리스’에 대한 의견은 EC가 집행위원회 결정을 내리기 위해 심사할 예정이다. 현재 ‘애드세트리스’는 유럽에서 sALCL의 1차 치료제로 승인되지 않았다.

ECHELON-2임상시험에서 ‘애드세트리스’와 CHP의 병용요법은 독립검토위원회(Independent Review Committee)가 평가한 결과 무진행 생존율(PFS)이 통계적으로 유의미한 29% 향상된 것으로 나타나 1차 평가지표를 충족시켰다(위험률 [HR]=0.71; p값=0.0110). ECHELON-2임상시험에서 ‘애드세트리스’와 CHP의 병용요법의 안전성 프로필은 CHOP 요법과 비슷했으며 ‘애드세트리스’와 화학요법의 병용 시 안전성 프로필과 일치했다.

ECHELON-2 임상시험 개요

ECHELON-2는 ‘애드세트리스’와 CHP(사이크로포스파마이드, 독소루비신, 프레드니손) 병용 요법을 CD30 발현 성숙T세포 림프종으로도 알려진 말초 T세포 림프종 환자에 대한 1차 치료제로서 CHOP(사이크로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손)와 비교 조사한 무작위, 이중맹검, 위약 대조 3상 임상시험이다. 1차 평가지표는 질환의 진행 또는 사망으로 정의하거나 질환의 잔류나 진행에 대한 화학요법을 사용한 환자에 대해 독립검토기관(Independent Review Facility)이 평가한 무진행 생존률(PFS)이다. 2차 평가지표는 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 환자의 안전성 외에 PFS, 완전관해율, 객관적 반응률(ORR)이다. 북미, 유럽 및 아시아의 여러 사이트에서 실시한 다기관 임상으로서 452명이 등록했다. 등록한 다수의 환자가 sALCL로 진단된 환자이다.

T세포 림프종(T-Cell Lymphomas) 개요

비호지킨 림프종에는 100개 이상의 특수형 암종이 있으며 크게 두 가지 주요 그룹으로 나누어진다. B세포 림프종은 비정상적 B림프구에서 발생하고 T세포 림프종은 비정상적 T림프구에서 발생한다. T세포 림프종은 다양한 형태가 있으며 그중 일부는 극히 희귀하다. T세포 림프종은 공격적(빠르게 성장)이거나 게으르다(느리게 성장). 성숙T세포 림프종(MTCL)으로도 알려진 말초 T세포 림프종(PTCL)은 미국 및 유럽에서 비호지킨 림프종의 약 10%를 차지하고 있으며 아시아 일부 지역에서는 24% 정도로 비율이 높을 수 있다.

애드세트리스(ADCETRIS) 개요

애드세트리스(ADCETRIS: 브렌툭시맙 베도틴)는 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제 MMAE(monomethyl auristatin E)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성된 ADC이며 시애틀 제네틱스의 특허 기술로 만들어졌다. ADC는 링커 시스템을 채용해 혈류 내에서 안정적으로 존재하나 CD30 발현 종양세포로 내재화돼 MMAE를 방출한다.

정맥 주사용 ‘애드세트리스’는 미국 FDA로부터 성인 환자의 다음 여섯 가지 적응증에 대한 승인을 받았다: (1) 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손과 병용하여 혈관 면역 아세포성 T- 세포 림프종 및 PTCL을 포함하여 이전에 치료되지 않은 전신 역형성 대세포 림프종 (sALCL) 또는 다른 CD30 발현 말초 T-세포 림프종(PTCL), (2) 이전에 치료받지 않은 III 단계 또는 IV 단계 전형적 호지킨 림프종(cHL) 환자(화학요법과 병용), (3) 자가조혈모 세포 이식술(auto-HSCT) 및 공고요법 이후 재발이나 진행 위험이 높은 cHL환자, (4) cHL 환자 중 auto-HSCT에 실패한 이후 또는 auto-HSCT 부적합 환자로 이전에 최소 2회의 복합 화학요법에 실패한 환자, (5) 이전에 최소 1회 복합 화학요법에 실패한 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 환자 및 (6) 이전 전신 요법을 받은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 또는 CD30 발현 균상식육종(MF) 환자 등이다.

2013년에 캐나다 연방보건부(Health Canada)는 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 sALCL에 대해 조건부로 애드세트리스 허가를 부여했다. (1) 자가 줄기세포 이식술(ASCT)에 실패한 호지킨 림프종(HL) 환자와 (2) ASCT후보자가 아닌 환자에 대해 최소 1회 이상 다제 화학요법에 실패한 불응성 전신역형성 대세포 림프종(sALCL) 환자 치료를 위해 조건부로 승인했다. 비조건부 승인은 (3) 2017년, 재발 또는 진행 위험성이 높아진 호지킨 림프종 환자에 대한 ASCT후 통합 치료, (4) 2018년, 전신 요법을 받은 경험이 있는 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 또는 CD30 발현 균상식육종(MF) 성인 환자의 치료, (5) 2019년, 독소루비신, 빈블라스틴, 다카바진과 병용하여 과거 치료 경험이 없는 4기 호지킨 림프종 환자의 치료, (6) 과거 치료받은 경험이 없는 sALCL 성인 환자, 별도로 지정이 없는 한 말초T세포 림프종(PTCL-NOS) 또는 종양이 CD30을 발현하는 혈관면역모세포성 T세포 림프종(AITL) 환자에 대해 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 프레드니손과의 병용 치료를 위해 부여됐다.

‘애드세트리스’는 다음 적응증에 대해 2012년 10월 EC로부터 조건부 판매 승인을 받았다: (1) 독소루비신, 빈블라스틴, 다카바진과 병용하여 과거 치료 경험이 없는 4기 호지킨 림프종 환자의 치료, (2) ASCT를 받은 후 재발 또는 진행 위험성이 있는 CD30-양성 호지킨 림프종 성인 화자의 치료, (3) 재발성 또는 불응성 CD30 양성 호지킨 림프종 성인 환자의 자가조혈모 세포이식술(ASCT)을 받은 후 또는 과거 ASCT나 다제 항암화학요법을 최소 2회 받았어도 치료 효과가 없는 환자의 치료, (4) 재발성 또는 불응성 전신역형성 대세포림프종(sALCL) 성인 환자의 치료, (5) 과거 최소 1회 전신요법을 사용한 후 CD30 양성 피부T세포 림프종(CTCL) 환자의 치료.

ADCETRIS는 일본에서 2014년 1월 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 ALCL, 2018년 9월 치료되지 않은 호지킨 림프종에 대한 독소루비신, 빈블라스틴, 다카바진과의 병용 치료, 2019년 12월 말초 T-세포 림프종에 대한 승인을 받았다. 2019년 12월 ADCETRIS는 소아에서 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 말초 T-세포 림프종의 치료를 위한 추가 용량 및 처방을 획득하였다. 일본 패키지 삽입물의 승인된 적응증에 대한 현재 문구는 호지킨 림프종 및 말초 T-세포 림프종과 같은 CD30 양성 환자의 치료를 위한 것이다.

‘애드세트리스’는 70개 국가 및 지역의 규제당국으로부터 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 환자 치료제로 시판 허가를 받았다. 아래 주요 안전성 정보 참조.

ADCETRIS는 CD30 양성 악성 종양의 추가 유형에 대한 시험뿐만 아니라 1차 호지킨 림프종(ECHELON-1)의 3상 연구와 1차 CD30 양성 말초 T세포 림프종(ECHELON-2)의 3상 연구를 포함하여 70건 이상의 임상시험에서 광범위하게 평가되고 있다.

시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 업무 협력 협약에 따라 시애틀 제네틱스는 미국과 캐나다의 애드세트리스 판매권을 가지며 다케다는 그 외 국가에서 애드세트리스를 판매할 권한을 갖는다. 시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스의 50:50 비율로 공동 개발 비용을 부담하고 있다. 단 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 댄다.

‘애드세트리스’(브렌툭시맙베도틴) 유럽연합 중요 안전성 정보

처방을 하기 전에 제품특성요약서(SmPC)를 참조하도록 해야 한다.

금기 사항

‘애드세트리스’는브렌툭시맙베도틴과 그 첨가제에 과민증이 있는 환자에게 사용해서는 안 된다. 또한 ‘애드세트리스’와 블레오마이신(bleomycin)을 함께 사용하면 폐독성을 유발하므로 이들 두 약물을 병용해서는 안 된다.

특별 경고 및 주의 사항

진행성 다초점백색질뇌증(PML): ‘애드세트리스’로 치료받은 환자는 존 커닝햄 바이러스(JCV)가 재활성화되어 PML이 발생하고 사망할 수 있다. 이전에 항암화학요법 치료를 여러 번 받은 후 ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 PML이 발생한 것으로 보고됐다. 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)은 중추신경계의 탈수초성 희귀질환으로서 잠복해 있던 JC 바이러스가 재활성화됨에 따라 발생하며 때로 치명적일 수도 있다.

따라서 신경, 인지, 행동상의 징후와 증세를 주의 깊게 관찰하여 PML 여부를 판단해야 한다. 가장 바람직한 PML 진단 방법은 신경전문의 상담과 가돌리늄 강화된 자기공명영상(MRI)을 통한 뇌 촬영, 뇌척수액 검사로 폴리메라아제 연쇄 반응을 통한 JC 바이러스 DNA 검출, 뇌 생검법을 통한 JC 바이러스 검출 등이 있다. 폴리메라아제 연쇄 반응에서 JC 바이러스가 검출되지 않았다고 해서 PML 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 다른 대체 진단 방법이 시도되지 않을 경우 추가적인 검사와 평가가 반드시 필요하다. PML 진단이 확정될 경우 다른 의심되는 PML 치료법을 즉시 중단하고 ADCETRIS도 영구적으로 중단해야 한다.

환자가 미처 의식하지 못하는 PML 증상(인지, 신경, 정신의학적 증상)에 대해서도 비상한 관심을 가져야 한다.

췌장염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 급성 췌장염이 발생한 것으로 관찰됐다. 치명적 결과가 보고된 일도 있다. 환자들은 급성 췌장염을 시사할 수 있는 복통이 새로 일어나거나 악화되는지를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 환자 평가 방식은 신체검사, 혈청 아밀라아제 및 혈청 리파제에 대한 실험실 평가, 초음파 검사 및 기타 적절한 진단 방법 등 복부 영상 촬영이다. 급성 췌장염 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약을 중단해야 한다. 급성 췌장염 진단이 확인되면 ‘애드세트리스’의 사용을 중지해야 한다.

폐독성: 폐장염, 간질성 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 등 때로 치명적일 수 있는 폐 독성효과가 ADCETRIS 치료 환자들 사이에서 보고된 바 있다. 아직까지 이들 질병과 ADCETRIS 간의 인과관계는 확정되지 않았으나 폐에 대한 독성효과의 위험을 배제할 수는 없다. 폐 관련 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 이에 대해 즉각적인 평가와 치료가 필요하다. 평가 중 및 증상이 호전되기 전까지는 새로운 약물 투여를 중단할 필요가 있다.

중증 감염 및 기회감염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 폐렴, 포도구균성균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 대상포진, 폐포 자충 폐렴, 구강 칸디다증 등 중증 감염이 보고됐다. 중증감염 및 기회감염이 일어날 가능성이 있으므로 치료 중에 환자를 주의 깊게 추적 관찰해야 한다.

주입 관련 반응(IRR): ‘애드세트리스’ 주입 후 즉시 그리고 시간이 지난 후에 주입 관련 반응(IRR)과 아나필락시스(anaphylaxis: 항원-항체 면역 반응이 원인이 되어 발생하는 급격한 전시 반응)이 나타났다. 이 약물을 주입하는 동안과 주입 후 환자들을 주의 깊게 추적 관찰해야 한다. 만일 아나필락시스가 발생하면 ‘애드세트리스’의 투여를 즉시 그리고 영구히 중지하고 적절한 의학적 요법을 사용해야 한다. 만일 IRR이 나타나면 주입을 중단하고 의학적으로 적절히 관리해야 한다. 증상이 해소된 후에는 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거에 IRR 경험이 있는 환자는 주입하기 전에 미리 약물을 시험적으로 투여해 봐야 한다. ‘애드세트리스’에 대한 항체가 있는 환자는 IRR이 더 자주 그리고 더 심하게 나타난다.

종양 용해 증후군(TLS): ‘애드세트리스’를 사용한 환자에서 종양 용해 증후군(TLS)이 나타난 것으로 보고됐다. 종양이 빠르게 확산되고 종양 부담이 큰 환자는 TLS 위험성이 있다. 이러한 환자들은 면밀히 추적 관찰하고 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

말초신경병증(PN): ‘애드세트리스’ 치료를 받으면 감각적이고 동작에 영향을 미치는 말초신경병증(PN)을 유발할 수 있다. ‘애드세트리스’로 인해 일어나는 PN은 대부분의 경우 누적되고 가역적이다. 환자들은 지각 감퇴, 지각 과민, 지각 이상, 신체적 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 무력감 등 PN 증상이 나타나는지를 추적 관찰해야 한다. PN 증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자는 ‘애드세트리스’ 사용을 지연시키거나 용량을 줄이거나 중단해야 할지 모른다.

혈액 독성: ‘애드세트리스’를 투여하면 3급 또는 4급의 빈혈, 혈소판 감소증, 오래 지속되는(1주일 또는 그 이상) 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 발생할 수 있다. 약물을 투여하기 전에 매번 혈구 수치를 추적 관찰해야 한다.

호중구 감소증: 애드세트리스 사용과 관련하여 호중구 감소증이 보고됐다. 치료 시 각 투여량을 주입하기 전에 혈구 수치를 주의 깊게 모니터해야 한다. 환자들은 열이 나는지 면밀히 추적 관찰하고 호중구감소증이 발생하면 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

애드세트리스와 함께 AVD를 함께 주사할 경우 모든 환자들에 대해 최초의 투여부터G-CSF로 1차 예방을 하는 것이 필요하다.

스티븐-존슨 증후군(SJS): ‘애드세트리스’ 사용 환자에서 스티븐-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사융해(TEN)가 발생한 것으로 보고됐다. 치명적인 결과도 나온 것으로 보고됐다. 만일 SJS나 TEN이 발생하면 ‘애드세트리스’ 치료를 중단하고 적절히 치료해야 한다.

위장관(GI) 합병증: 장폐쇄증, 장폐색, 전(全)장염, 호중구감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈 등 일부 치명적인 증상을 포함한 위장관(GI) 합병증이 보고됐다. 위장관 증상이 새로 나타나거나 악화되면 즉시 평가하고 적절히 치료해야 한다.

간독성: 알라닌 아미노전달효소(ALT)와 아스파르트산아미노전달효소(AST)가 상승한 것으로 보고됐다. 치명적 결과를 포함한 중증 간독성이 발생하기도 했다. 현재 앓고 있는 간 질환, 복수의 만성질환, 다른 약제의 동시 복용 등은 리스크를 높여줄 가능성이 있다. 치료를 개시하기 전에 간 기능 테스트를 시행하고 치료 중에서 상시 모니터링을 할 필요가 있다. 간독성이 나타나는 환자는 ‘애드세트리스’의 사용을 지연시키거나 용량을 조정하거나 사용을 중단해야 할 필요가 있다.

고혈당증: 당뇨병 병력이 있거나 없고 체질량지수(BMI)가 높아진 환자에게 약물을 시험 사용하는 동안 고혈당증이 나타난 것으로 보고됐다. 하지만 고혈당증이 나타나는 환자는 누구나 혈청 당도를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 적절한 당뇨병 치료를 해야 한다.

신장 및 간 기능 장애: 신장 및 간 기능 장애를 경험한 환자는 제한적이다. 이용 가능한 데이터에 따르면 단메틸화아우리스타틴E(MMAE) 청소율이 심한 신장 장애, 간 기능 장애, 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 것으로 나타났다.

CD30+ CTCL: 균상식육종(MF)과 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 이외의 CD30+CTCL 서브 유형의 경우 치료 효과의 크기는 충분한 증거가 부족한 까닭에 아직까지 밝혀지지 않고 있다. 두 차례에 걸친 단일 환자군 ADCETRIS 2기 연구에서 세자리 증후군(Sézary syndrome)과 림프종양구진증(LyP), 복합성 CTCL 조직반응 서브 유형이 나타났다. 이들 데이터는 다른 CTCL CD30+ 서브 유형에도 그 효과성과 안전성이 외삽 추정될 수 있음을 보여준다. 개별 환자별로 편익-리스크를 주의 깊게 평가하고 다른 CD30+ CTCL 환자들에 대해서도 주의를 기울여 투약해야 한다.

부형제에 포함된 나트륨 함량: 이 약제에는 유리약병 당 13.2mg의 나트륨이 함유되어 있으며 이는 WHO에서 권고하는 성인 기준 일일 최고 섭취량 2g에 비해 0.7%에 해당된다.

상호 작용

애드세트리스와 함께 강력한 CYP3A4 및 P-gp 억제제를 사용하는 환자는 호중구감소증 위험성이 높아질 가능성이 있다. 호중구감소증이 발생할 경우 이에 대한 투여 권장량을 참고하도록 한다(제품특성요약서 섹션 4.2 참조). ‘애드세트리스’와 CYP3A4 유도제를 병용해도 ‘애드세트리스’의 혈장 노출을 변경하지 않지만 MMAE 대사물질의 혈장 농도를 측정 가능할 정도로 낮추는 것으로 나타났다. ‘애드세트리스’는 CYP3A4 효소로 대사되는 의약품에 대한 노출을 변경하지 않을 것으로 보인다.

임신: 가임 여성은 ‘애드세트리스’ 사용 기간과 사용 후 6개월이 되기까지는 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 동물을 대상으로 한 연구에서는 생식 독성이 나타났지만 임신한 여성이 ‘애드세트리스’를 사용한 연구 데이터는 없다. 임신 기간 중에는 태아에 대한 잠재적 위험성보다 임신 여성에 대한 유익성이 더 크지 않는 한 ‘애드세트리스’를 사용하면 안 된다. 임신 여성이 이 약물로 치료해야 할 경우는 태아에 대한 잠재적 위험성을 분명히 알려주어야 한다.

모유 수유: ‘애드세트리스’나 그 대사 물질이 모유에 배출되는지 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험성이 있으므로 모유 수유를 중단할 것인지 아니면 ‘애드세트리스’의 치료를 중단/자제할 것인지를 결정해야 한다.

생식력: ‘애드세트리스’는 비임상 연구에서 고환 독성을 야기하여 남성의 생식력을 변경시킬 가능성이 있는 것으로 나타났다. 이 약물로 치료받는 남성은 치료 기간과 마지막 투약 후 최대 6개월 동안은 아버지가 되지 말 것을 권한다.

기계 조작 및 사용 능력과 관련된 효과: ADCETRIS는 복용자가 기계를 조작하고 사용하는 데 심대한 영향을 끼치지 않는다.

부작용

단일요법: 가장 흔하게 발생하는 거부반응(≥10%)은 감염증, 말초감각 신경장애, 메스꺼움, 피로증, 설사, 발열, 상기도감염, 중성구감소증, 발진, 기침, 구토, 관절통, 말초운동신경병증, 주사 관련 반응, 가려움증, 변비, 호흡곤란, 체중감소, 근육통, 복통 등이다. 환자들 중 12%에서 심각한 약물 부작용이 발생했다. 심각한 약물 부작용을 낸 순 환자 비율은 ≤1%였다. 부작용이 발생할 경우 환자들 중 24%가 치료 중단을 경험했다.

결합요법 : 전에 치료를 받지 않은 662명의 말기 HL 환자들이 AVD와 애드세트리스 결합 치료를 받은 연구에서 가장 일반적인 부작용(≥ 10%)은 호중구감소증, 메스꺼움, 변비, 구토, 피로, 말초감각신경장애, 설사, 발열, 탈모, 말초운동신경병증, 체중감소, 복통, 빈혈, 구내염, 열성 호중구감소증, 뼈 통증, 불면증, 식욕부전, 기침, 두통, 관절통, 요통, 호흡곤란, 근육통, 상기도 감염, 알라닌아미노기전달효소 증가 등이다. 심각한 부작용은 환자들 중 ≥ 3% 정도에서 발생하며 여기에는 열성 호중구감소증(17%), 발열(6%), 호중구감소증(3%) 등이 포함된다. 부작용은 13%의 환자들에 있어 치료 중단을 가져온다.


애드세트리스(성분명: 브렌툭시맙베도틴) 미국 중요 안전성 정보

돌출 주의문(BOXED WARNING)

진행성 다초점뇌백질증(PML): 애드세트리스를 투여하는 환자에게서 PML및 사망을 초래하는 JC 바이러스 감염이 발생할 수 있다.

약물 금기사항
 
애드세트리스와 블레오마이신의 병용은 폐독성(간질 침윤 및/또는 염증)을 유발할 수 있어 금지되어 있다.

경고 및 주의사항

· 말초 신경병증(Peripheral neuropathy): 애드세트리스 치료는 주로 감각적인 말초 신경병증을 유발할 수 있다. 말초 운동 신경병증 사례가 보고되기도 했다. 애드세트리스로 유발된 말초 신경병증은 누적성이 있다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등의 신경병증 증상에 대해 환자를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다.

· 아나필락시스 및 주입 부작용: 애드세트리스 투여로 아나필락시스를 포함한 주입 관련 부작용이 발생했다. 약물 투여 시 환자를 면밀히 주시해야 한다. 주입 부작용이 발생하면 주입을 일시 중단하고 적절한 의학적 조치를 취해야 한다. 아나필락시스가 발생하면 투여를 즉시 영구적으로 중단하고 적절한 의학적 치료를 시행해야 한다. 이전에 주입 관련 반응(IRR)이 나타난 환자에게는 후속 주입을 실시하기 전에 약물을 사용해야 한다. 사전에 사용할 수 있는 약물은 아세트아미노펜(acetaminophen), 항히스타민제, 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등이다.

· 혈액 독성: 애드세트리스 투여 시 치명적 또는 중증 호중구감소증이 보고됐다. 한편 장기간에 걸친(1주 이상) 심각한 호중구감소증과 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 또는 빈혈이 애드세트리스 투여를 할 경우 발생할 수 있다.

전에 치료를 받지 않은 3, 4기 cHL 또는 전에 치료를 받지 않은 PTCL 환자들의 경우 애드세트리스와 화학요법을 겸하는 경우 사이클 1로 시작하는 G-CSF 1차 예방을 실시하도록 한다.

각 애드세트리스 투여마다 혈구 수치를 주의 깊게 모니터링해야 한다. 3등급 또는 4등급 호중구감소증 환자들의 경우는 빈도를 더 주의 깊게 모니터링을 해야 한다. 열이 있는 환자는 특별 관리를 해야 한다. 만약 3등급 또는 4등급 호중구감소증이 심화될 경우 투여를 늦추거나 감소, 중단을 검토하고 추후 투여에서는 G-CSF 1차 예방을 실시하도록 한다.

· 중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스로 치료받은 환자에게서 폐렴, 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함)가 보고된 바 있다. 환자 치료 시 박테리아성, 진균성, 바이러스성 감염 발생을 면밀히 주시해야 한다.

· 종양용해증후군(TLS): 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 부담이 높은 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.

· 중증 신장애 독성 증가: 중증 신장애 환자에서 정상 신기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상 반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중증 신장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.

· 중등도 또는 중증 간 장애 독성 증가: 중등도 또는 중증 간 장애 환자에서 정상 간 기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상 반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중등도 또는 중증 간 장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.

· 간독성: 애드세트리스 투여 시 사망을 포함한 심각한 간 독성 사례가 발생했다. 사례는 전이효소 및/또는 빌리루빈 증가를 포함해 간세포성 손상과 일치했으며 애드세트리스 최초 투여 또는 재투여 후 나타났다. 기존의 간 질환, 간 효소 수치 상승, 병용 약품도 위험을 높일 수 있다. 간 효소와 빌리루빈을 면밀히 모니터해야 한다. 간독성이 새로 나타났거나 악화됐거나 재발한 환자는 애드세트리스 연기, 투여량 조정 또는 중단이 필요할 수 있다.

· 진행성 다병소성백질뇌병(PML): 애드세트리스 치료 환자에서 PML과 사망을 초래한 JC 바이러스 감염이 보고됐다. 증상의 최초 발생은 애드세트리스 요법 개시 후 다양한 시기에 나타났으며 일부 경우 최초 노출 후 3개월 이내에 발생했다. 애드세트리스 치료 외에 기타 가능한 원인 요인으로는 면역억제를 유발할 수 있는 이전의 치료와 내재 질환이 포함된다. 새로 중앙 신경계 이상 징후나 증상이 발현된 환자에 대해서는 PML 진단을 고려해야 한다. PML이 의심될 경우 애드세트리스 투여를 일시 유보하고 PML이 확진될 경우 애드세트리스 투여를 영구적으로 중단해야 한다.

· 폐 독성: 폐렴, 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군을 포함한 비감염성폐독성이 보고됐으며 일부 치명적 사례도 나타났다. 기침과 호흡곤란을 포함한 폐독성 징후와 증상을 면밀히 모니터링해야 한다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 평가 도중과 증상이 개선될 때까지 애드세트리스 투여를 유보해야 한다.

· 중증 피부 반응: 애드세트리스 투여 시 스티븐스-존스 신드롬(SJS)과 독성표피괴사융해(TEN)가 보고됐다. 일부 치명적 사례도 나타났다. SJS나 TEN이 발생할 경우 애드세트리스 투여를 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.

· 위장관(GI) 합병증: 애드세트리스 치료 환자에게서 치명적이거나 심각한 췌장염이 보고됐다. 그 밖의 치명적 또는 심각한 GI 합병증으로는 천공, 출혈, 미란, 궤양, 장폐색, 장염, 호중구감소증, 장폐색증 등이 있다. 기존 GI에 림프종이 더해질 경우 천공의 위험성이 높아질 수 있다. 복통을 포함한 GI 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 신속한 진단 평가와 적절한 치료가 이뤄져야 한다.

· 태아 독성: 동물 실험에서 나타난 기전에 비춰 볼 때 애드세트리스는 태아에게 치명적 피해를 입힐 수 있다. 가임 여성에게는 태아에 대한 위험성을 알리고 애드세트리스 치료 기간 중과 최종 투여 후 최소 6개월간 임신을 피하도록 조언해야 한다.

가장 흔하게 나타나는(다른 연구에서 20% 이상) 부작용

말초감각 신경장애, 피로, 메스꺼움, 설사, 호중성 백혈구 감소증, 상기도 감염증, 발열, 설사, 구토, 탈모, 체중감소, 복통, 빈혈, 구내염, 림프구 감소증, 점막염 등이다.

약물 상호작용

강력한 CYP344 저해제나 유도제 또는 P-gp와 병용 시 MMAE 방출에 영향을 줄 가능성이 있다.

특정 인구집단의 약물 사용:

중등도 또는 중증 간 장애나 중증 신장애 환자에서 MMAE 노출과 이상 반응이 증가했다. 사용을 피해야 한다.

가임 여성을 성적 파트너로 둔 남성은 애드세트리스 치료 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고된다.

환자는 임신 사실을 즉각 보고하고 애드세트리스 투여 중 수유를 피하도록 권고된다.

돌출 경고를 포함한 애드세트리스 처방 전문은 웹사이트(https://bit.ly/3dOciH4)에서 찾아볼 수 있다.

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요

다케다제약(도쿄증권거래소: 4502 / 뉴욕증권거래소: TAK)은 일본에 본사를 두고 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다주기 위해 최선을 다 하고 있는 가치 중심, 연구개발 기반의 글로벌 바이오제약 회사이다. 다케다는 종양학, 희귀질환, 중추신경계 및 위장병학의 네 가지 치료 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 또한 다케다는 플라스마 유래 치료법과 백신에 목적을 둔 연구개발 투자에 힘쓰고 있다. 또한 회사는 새로운 치료 옵션의 한계를 앞당기고 강화된 협업 연구개발 엔진과 역량을 활용하여 견고하고 다양한 파이프라인을 창조함으로써 사람들의 삶을 변화시키는 데 기여하는 혁신적인 의약품 개발에 주력하고 있다. 다케다의 직원들은 환자의 삶의 질 향상과 80여 국가에서 헬스케어 분야의 파트너들과 협력에 전념하고 있다.

자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.

다케다의 종양 치료부문에 대한 헌신

회사의 연구 개발 임무는 환자들의 삶을 향상시키기 위한 과학, 획기적 혁신 및 열정에 대한 헌신적 노력을 통해 전 세계 암 환자들에게 새로운 의약품을 제공하는데 있다. 회사의 혈액 질환 치료제, 견실한 파이프라인, 고형 종양 의약품은 모두 환자들이 필요로 하는 혁신적이고 경쟁력 있는 치료제를 계속 제공하는 것을 목표로 하고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com) 참조.
 
중요 통보사항

이 통보를 하는 목적의 일환으로 ‘보도자료’는 다케다제약(이하 ‘다케다’)이 이 보도자료와 관련하여 거론하거나 배포하는 이 문서 및 구두발표 자료, 문답 세션, 문서 또는 구두 자료 등을 모두 의미한다. 이 보도자료(이와 관련된 모든 구두 설명, 문답 세션 등을 포함)는 어떠한 법적 관할구역에서도 증권을 판매, 매입, 구독, 교환, 처분을 권유하거나 투표나 승인을 권유할 일체의 의도가 없다. 이 보도자료를 통해 어떠한 주식이나 증권도 대중에게 공여되지 않는다. 1933년 증권법(또는 관련 수정법이나 해당 법 면제 하에)에 따른 등록 의무를 이행하지 않은 경우 미국에서는 어떠한 증권 제안도 할 수 없다. 이 보도자료는 (이와 함께 수신자에게 제공되는 다른 정보와 함께) 수신자가 정보 목적으로만 사용한다는 조건에 따라 제공되는 것이다(어떠한 투자, 인수, 지분 처분 등 거래를 평가할 목적으로 사용되어서는 안 된다). 이러한 제한 조건을 준수하지 않을 경우 이는 관련 증권법 위반에 해당된다.

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이 보도자료와 이와 관련하여 추가로 배포되는 자료는 다케다의 미래 비즈니스 상황과 미래 위상, 추정, 예측, 목표, 플랜 등을 포함한 경영실적 등에 대한 미래예측진술과 믿음, 의견 등이 들어가 있을 수 있다. 특히 이 보도자료에는 매출, 영업이익, 조정 EBITDA, 소득세 전 이익, 다케다 소유주지분, 주당기초순이익, 상각잠식 및 기타 소득/경비, 기저매출, 기저핵심순이익마진, 기저핵심 EPS, 순부채 등에 대한 예측에 관한 언급을 포함한 다케다의 재무, 운영상의 실적에 대한 예측과 경영진의 추정이 포함되어 있다. 예를 들어(모든 경우를 다 포함하지는 않지만) “목표”, “계획”, “믿는다”, “희망한다”, “계속 그럴 것으로 추정된다”, “기대한다”, “목표한다”, “의도한다”, “그럴 것이다”, “그럴 수도 있다”, “그래야 한다”, “그럴 것으로 예상된다”, “그럴 수도 있다”, “예측한다”, “추정한다”, “현 상황을 근거로 예상한다” 등이나 이와 유사한 표현(또는 부정적인 표현)이 들어간 경우 미래예측진술로 간주된다. 이 문서에 포함되어 있는 모든 미래예측진술은 현재 다케다가 입수한 정보에 근거한 가정과 믿음에 근거한 것이다. 그러한 미래예측진술은 다케다 또는 다케다의 경영진이 미래 실적에 대해 일체의 보증을 하는 것이 아니며 알려져 있거나 알려져 있지 않은 리스크나 불확실성 등 요인을 담고 있으며, 그러한 예로는 모든 것을 담을 수는 없지만 일본, 미국, 전 세계에서의 일반적 경제 상황, 경쟁 압력과 관련 변화 상황, 법률과 규제의 변화, 제품개발 프로그램의 성공 또는 실패, 규제 당국의 결정 및 그 결정 시기, 환율의 변화, 기존 제품 및 개발 중인 제품의 안전성과 효능에 대한 클레임 및 문제 제기, 피인수 회사와의 합병 후 조직 통합 문제 등이 있으며 이들 요인은 다케다의 실적이나 성과, 실제 재무적 위상을 미래예측진술에서 언급된 미래 실적과 크게 다르게 만들 가능성이 있다. 다케다의 실적이나 성과, 재무적 위상에 영향을 미칠 수 있는 여기서 언급된 요인들과 그 밖의 요인들에 대해 보다 자세한 정보를 알고 싶으면 미국 증권거래위원회(SEC)에 제출된 20-F 양식상의 등록계출서에 들어 있는 ‘3항. 핵심정보—D. 리스크 요인’을 참조하도록 한다. 이 자료는 다케다의 웹사이트(https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings)나 SEC 웹사이트(www.sec.gov)에서 입수할 수 있다. 다케다 또는 다케다 경영진은 이 미래예측진술에서 언급된 예측 사항들이 정확하게 실현될 것이라는 일체의 보증을 하지 않으며 실제 실적, 성과, 재무 위상 등은 예상과 크게 다르게 나타날 수 있다. 따라서 이 보도자료를 받는 사람은 미래예측진술에 대해 지나치게 의존해서는 안 된다. 다케다는 이 보도자료에 포함된 미래예측진술이나 추후 발표할 수 있는 다른 미래예측진술에 대해 업데이트할 일체의 의무를 지지 않는다. 과거의 실적은 미래 실적을 짐작하게 하는 지표가 아니며 이 보도자료에 담긴 다케다의 실적은 미래 실적을 예상할 수 있게 하는 추정 자료나 예측을 가능케 하는 근거 자료가 될 수 없다.

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